Milla es de ascendencia serbia y rusa, nació y pasó sus primeros años en la Ucrania soviética, adquiriendo posteriormente la nacionalidad estadounidense.
Milla Jojovich ha interpretado papeles en varias películas de ciencia ficción y de acción, por lo que el canal de televisión VH1 le apodó «la reina patea traseros».También ha actuado junto a reconocidos actores, como John Malkovich, Dustin Hoffman, Bruce Willis, Robert Downey Jr., Mel Gibson , Faye Dunaway, Ben Stiller y más recientemente con Robert De Niro y Edward Norton.
Jovovich comenzó su carrera de modelo a los once años, cuando Richard Avedon la presentó en los anuncios de Revlon, Las mujeres más inolvidables del mundo, y continuó su carrera con otras importantes campañas para cosméticos L'Oréal, Banana Republic, Christian Dior, Donna Karan y Versace.
En 1988, tuvo su primer papel profesional en la película para televisión The Night Train to Kathmandu, y ese mismo año actuó en su primer largometraje, Two Moon Junction. Después tuvo más apariciones en series de televisión como Fair Exchange (1989) y en el mismo año un papel de una jovencita francesa (en ese entonces con solo 14 años) en la serie Married with Children además de otros personajes en pequeñas producciones cinematográficas, ganó notoriedad con la película romántica Return to the Blue Lagoon (1991), la secuela de The Blue Lagoon.
Milla apareció nuevamente en 1993 en Dazed and Confused junto a Ben Affleck y Matthew McConaughey. Posteriormente Jovovich actuó junto a Bruce Willis en la película de ciencia ficción The Fifth Element (1997), luego protagonizó The Messenger: The Story of Joan of Arc (1999).
En 2002, protagonizó la adaptación del video juego, Resident Evil, que dio lugar a cuatro secuelas: Resident Evil (2002) , Resident Evil: Apocalypse (2004) , Resident Evil: Extinction (2007) y Resident Evil: Afterlife (2010), y la más reciente llamada Resident Evil 5: La Venganza.
Además de su carrera de modelaje y actuación, Jovovich dio a conocer un álbum musical, The Divine Comedy en 1994. Continúa lanzando demos de otras canciones en su página web oficial y contribuye a las bandas sonoras de películas, sin embargo Jovovich aún no ha publicado otro álbum.
En 2003, ella y la modelo Carmen Hawk crearon la línea de ropa Jovovich-Hawk, que cesó sus operaciones a principios de 2008.
Jovovich también tiene su propia compañía productora, Creature Entertainment.